Autoimmunhepatitis-Code für die Keimzahl 10

Immunologin Nadezhda Knauero Pathogenese, Klinik und Behandlung von Immunleberschäden

Autoimmunhepatitis (AIH) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Leber, die durch einen Verlust der immunologischen Toleranz des Körpers gegenüber Gewebeantigenen gekennzeichnet ist [1, 2]..

Zum ersten Mal erschienen in den 30–40er Jahren Informationen über schwere Leberschäden mit schwerem Ikterus und Hyperproteinämie. XX Jahrhundert. 1950 beobachtete ein schwedischer Arzt, Jan Waldenström, bei 6 jungen Frauen eine chronische Hepatitis mit Gelbsucht, Teleangiektasien, erhöhter ESR und Hypergammaglobulinämie. Hepatitis sprach gut auf die Behandlung mit Corticotropin an [3]. Aufgrund der Ähnlichkeit der Laborveränderungen mit dem Bild des systemischen Lupus erythematodes (Vorhandensein antinukleärer Antikörper im Serum, positive Ergebnisse des LE-Tests) ist die „lupoide Hepatitis“ zu einem der Namen der Pathologie geworden.

Derzeit wird Autoimmunhepatitis als chronische, hauptsächlich periportale Hepatitis mit lymphozytisch-plasmazytischer Infiltration und Stufennekrose definiert (Abb. 1). Charakteristische Manifestationen: Hypergammaglobulinämie, das Auftreten von Autoantikörpern im Blut.

Einstufung

Je nach Art des Autoantikörpers werden drei Arten von Krankheiten unterschieden:

  1. Typ-1-AIH ist am häufigsten und wird durch das Auftreten von antinukleären Antikörpern (ANA, antinukleäre Antikörper, ANA) und / oder Antikörpern gegen glatte Muskeln (AGMA, glatte Muskelantikörper, SMA) im Blut charakterisiert..
  2. Bei Typ-2-AIH werden Autoantikörper gegen mikrosomale Antigene der Leber und Nieren gebildet (mikrosomale Anti-Leber-Nieren-Typ-1-Antikörper, Anti-LKM-1).
  3. Typ 3 AIH ist mit der Bildung von Autoantikörpern gegen das lösliche Leberantigen, Lebergewebe und die Bauchspeicheldrüse assoziiert (antilösliches Leberantigen / Leber-Bauchspeicheldrüsen-Antikörper, Anti-SLA / LP).

Einige Autoren kombinieren AIH 1 und AIH 3 aufgrund ähnlicher klinischer und epidemiologischer Merkmale [4]. Es gibt auch Kreuzformen (Überlappungssyndrom) verschiedener Autoimmunleberpathologien, einschließlich AIH: AIH + PBC (primäre biliäre Zirrhose), AIH + PSC ( primär sklerosierende Cholangitis). Es ist noch nicht klar, ob diese Krankheiten parallel zu aktuellen unabhängigen Nosologien oder Teilen eines kontinuierlichen pathologischen Prozesses betrachtet werden sollten..

Als separate Nosologie wird AIH betrachtet, die sich nach einer Lebertransplantation aufgrund eines mit anderen Krankheiten verbundenen Leberversagens de novo entwickelte [1, 5]..

Autoimmunhepatitis ist allgegenwärtig. Die Prävalenz von AIH in europäischen Ländern beträgt etwa 170 Fälle pro 1 Million Menschen. Darüber hinaus sind bis zu 80% aller Fälle AIH Typ 1. Typ AIG ist ungleich verteilt - bis zu 4% in den USA und bis zu 20% in Europa.

Meist sind Frauen betroffen (das Geschlechterverhältnis unter Patienten in Europa beträgt 3-4: 1). Das Alter der Patienten liegt zwischen 1 Jahr und 80 Jahren, das Durchschnittsalter liegt bei 40 Jahren [6].

Ätiopathogenese

Die Ätiologie von AIH ist unbekannt, es wird jedoch angenommen, dass sowohl genetische Faktoren als auch Umweltfaktoren die Entwicklung der Krankheit beeinflussen..

Ein wichtiger Zusammenhang zwischen Pathogenese können bestimmte Allele der HLA II-Gene (menschliches Leukozytenantigen Typ II, menschliches Leukozytenantigen II) und Gene sein, die mit der Regulation des Immunsystems assoziiert sind [7, 8]..

Unabhängig davon ist AIH zu erwähnen, das Teil des Krankheitsbildes des autoimmunen polyendokrinen Syndroms ist (autoimmunes polyendokrines Syndrom, autoimmune Polyendokrinopathie-Candidiasis-ektodermale Dystrophie, APECED). Dies ist eine monogene Krankheit mit autosomal rezessiver Vererbung, die mit einer Mutation im AIRE1-Gen verbunden ist. Somit ist in diesem Fall die genetische Bestimmung eine nachgewiesene Tatsache [4, 9].

Der Autoimmunprozess bei AIH ist eine T-Zell-Immunantwort, die von der Bildung von Antikörpern gegen Autoantigene und entzündlichen Gewebeschäden begleitet wird.

AIG-Pathogenese-Faktoren:

  • proinflammatorische Faktoren (Zytokine), die von Zellen während der Immunantwort produziert werden. Eine indirekte Bestätigung kann sein, dass Autoimmunerkrankungen häufig mit bakteriellen oder viralen Infektionen verbunden sind;
  • Hemmung der Aktivität von regulatorischen T-Zellen, die eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Toleranz gegenüber Autoantigenen spielen;
  • Dysregulation der Apoptose, normal - der Mechanismus, der die Immunantwort und ihre "Korrektheit" steuert;
  • Molekulare Mimikry ist ein Phänomen, bei dem die Immunantwort gegen externe Krankheitserreger strukturell ähnlich wie ihre eigenen Komponenten wirken kann. Eine wichtige Rolle dabei können virale Erreger spielen. So haben mehrere Studien das Vorhandensein eines Pools zirkulierender Autoantikörper (ANA, SMA, Anti-LKM-1) bei Patienten mit viraler Hepatitis B und C gezeigt [2,4];
  • toxische toxische Wirkung auf die Leber. Einige Forscher assoziieren die Manifestation von AIH mit der Verwendung von Antimykotika, nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten.

Klinik

Etwa ein Viertel der AIH-Patienten beginnt akut, es werden sogar seltene Fälle der Entwicklung eines akuten Leberversagens beschrieben. Akute Hepatitis mit Gelbsucht tritt häufiger bei Kindern und Jugendlichen auf, der fulminante Krankheitsverlauf ist in derselben Gruppe häufiger [6]..

Es ist zu beachten, dass bei einigen Patienten mit Symptomen einer akuten AIG ohne Behandlung eine spontane Verbesserung und Normalisierung der Laborparameter beobachtet werden kann. Nach einigen Monaten tritt jedoch normalerweise eine wiederholte AIH-Episode auf. Ein anhaltender Entzündungsprozess in der Leber wird auch histologisch bestimmt [6].

Häufiger entspricht die AIH-Klinik der Klinik für chronische Hepatitis und umfasst Symptome wie Asthenie, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen oder Beschwerden im rechten oberen Quadranten des Abdomens, Gelbsucht, manchmal begleitet von Hautjucken, Arthralgie, seltener - Palmarerythem, Teleangiektasie, Hepatomegalie [2] 6]. Bei einer entwickelten Leberzirrhose, Symptomen einer portalen Hypertonie, können die Phänomene der Enzephalopathie überwiegen.

AIH kann mit Autoimmunerkrankungen verschiedener Profile assoziiert sein:

  • hämatologisch (thrombozytopenische Purpura, autoimmune hämolytische Anämie);
  • gastroenterologisch (entzündliche Darmerkrankung);
  • rheumatologisch (rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, systemische Sklerodermie);
  • endokrine (Autoimmunthyreoiditis, Diabetes mellitus); und andere Profile (Erythema nodosum, proliferative Glomerulonephritis) [1, 2].

AIG-Diagnose

Die Diagnose einer Autoimmunhepatitis basiert auf:

  • Forschungsergebnisse: klinisch, serologisch und immunologisch;
  • Ausschluss anderer Lebererkrankungen mit oder ohne Autoimmunkomponente (chronische Virushepatitis, toxische Hepatitis, alkoholfreie Steatose, Morbus Wilson, Hämochromatose sowie kryptogene Hepatitis).

Es ist notwendig, sich an die wahrscheinliche AIH bei Patienten mit erhöhten Leberenzymen sowie bei Patienten mit Zirrhose zu erinnern. Bei Anzeichen einer Cholestase sollten die primäre biliäre Zirrhose und die primäre sklerosierende Cholangitis in den Pathologiekreis für die Differentialdiagnose aufgenommen werden..

Eine klinische Suche umfasst die Bestimmung von Laborparametern wie der Aktivität von Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase (ALT und AST), alkalischer Phosphatase (ALP), dem Albuminspiegel, Gammaglobulin, IgG, Bilirubin (gebunden und ungebunden). Es ist auch notwendig, den Spiegel von Autoantikörpern im Blutserum zu bestimmen und histologische Daten zu erhalten [9].

Visuelle Diagnosemethoden (Ultraschall, CT, MRT) haben keinen entscheidenden Beitrag zur Diagnose von AIH, ermöglichen es jedoch, die Tatsache des Fortschreitens und Ergebnisses von AIH bei Zirrhose festzustellen und das Vorhandensein einer fokalen Pathologie auszuschließen. Im Allgemeinen basiert die Diagnose auf 4 Punkten [10]:

  1. Hypergammaglobulinämie ist einer der günstigsten Tests. Ein signifikanter Anstieg der IgG-Spiegel bei normalen IgA- und IgM-Spiegeln. Es gibt jedoch Schwierigkeiten bei der Arbeit mit Patienten mit anfänglich niedrigen IgG-Spiegeln sowie mit Patienten (5-10%) mit normalen IgG-Spiegeln bei AIH. Im Allgemeinen wird dieser Test als nützlich zur Überwachung der Krankheitsaktivität während der Behandlung angesehen [6]..
  2. Das Vorhandensein von Autoantikörpern. In diesem Fall sind Antikörper vom Typ ANA und SMA kein spezifisches Zeichen für Autoimmunhepatitis sowie Anti-LKM-1-Antikörper, die bei 1/3 der Kinder und einem kleinen Teil der an AIH leidenden Erwachsenen gefunden wurden. Nur Anti-SLA / LP-Antikörper sind spezifisch für AIH. Auch Antikörper gegen doppelsträngige DNA können bei Patienten bestimmt werden.
  3. Histologische Veränderungen werden in Verbindung mit früheren Indikatoren bewertet. Es gibt keine streng pathognomonischen Anzeichen von AIH, aber viele Veränderungen sind sehr typisch. Portalfelder werden in unterschiedlichem Maße von T-Lymphozyten und Plasmozyten infiltriert. Entzündliche Infiltrate können einzelne Hepatozyten "abschneiden" und zerstören und das Leberparenchym durchdringen - dieses Phänomen wird als schrittweise (kleine fokale Nekrose), Borderline-Hepatitis (Grenzflächenhepatitis) beschrieben. Innerhalb der Läppchen kommt es zu einer Ballondegeneration der Hepatozyten mit ihrem Ödem, der Bildung von Rosetten und der Nekrose einzelner Hepatozyten - Abb. 2. Für den fulminanten Verlauf ist häufig eine zentrolobuläre Nekrose charakteristisch. Eine Brückennekrose, die benachbarte periportale Felder verbindet, kann ebenfalls beobachtet werden [2, 6].
  4. Fehlende Marker für Virushepatitis.
  5. Die International AIG Research Group hat ein Punktesystem zur Beurteilung der Zuverlässigkeit der Diagnosetabelle entwickelt. 1.

Autoimmunhepatitis-Behandlung

AIH bezieht sich auf Krankheiten, bei denen die Behandlung das Überleben von Patienten signifikant verbessern kann.

Indikationen für den Beginn der Behandlung sind:

  • eine Erhöhung der Serum-AST-Aktivität um den Faktor 10 im Vergleich zum Normal- oder Fünffachen, jedoch in Kombination mit einer zweifachen Erhöhung des Gammaglobulins;
  • das Vorhandensein einer brückenartigen oder multilobulären Nekrose während der histologischen Untersuchung;
  • ausgeprägte Klinik - allgemeine Symptome und Symptome von Leberschäden.

Weniger ausgeprägte Abweichungen der Laborparameter in Kombination mit einer weniger ausgeprägten Klinik sind eine relative Indikation für die Behandlung. Bei inaktiver Leberzirrhose, Anzeichen von portaler Hypertonie ohne Anzeichen einer aktiven Hepatitis, bei „milder“ Hepatitis mit Stufennekrose und ohne klinische Manifestationen wird keine Behandlung gezeigt [1, 9]..

Das allgemeine Konzept der AIH-Therapie beinhaltet das Erreichen und Aufrechterhalten einer Remission. Die Basis ist die immunsuppressive Therapie - Glukokortikosteroide (Prednison) als Monotherapie oder in Kombination mit Azathioprin [2, 6, 9, 11]. Die Therapie wird fortgesetzt, bis eine Remission erreicht ist, und es ist wichtig, eine histologisch bestätigte Remission zu erreichen, die um 6-12 Monate hinter der Normalisierung der Laborparameter zurückbleiben kann. Die Laborremission wird als Normalisierung des Spiegels von AST, ALT, Gammaglobulin, IgG beschrieben [2]..

Eine Erhaltungstherapie mit niedrigeren Dosen von Immunsuppressiva zur Verringerung der Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls nach Erreichen der Remission wird mindestens 2 Jahre lang durchgeführt.

Darüber hinaus wird die Möglichkeit diskutiert, Ursodesoxycholsäure (UDCA) -Zubereitungen für Autoimmunhepatitis als Begleittherapie oder sogar Monotherapie zu verwenden [11]. AIH bei Patienten, die während der Mono- und Kombinationstherapie mit UDCA behandelt wurden, war durch einen milderen Verlauf und eine beschleunigte Normalisierung der Laborparameter gekennzeichnet.

Ansprechen auf die Behandlung

Die Ergebnisse der Behandlung mit Prednison und Azathioprin mit AIH können wie folgt sein:

  • Die vollständige Antwort ist die Normalisierung der Laborparameter, die vor dem Hintergrund der Erhaltungstherapie ein Jahr lang anhält. Gleichzeitig wird auch das histologische Bild normalisiert (mit Ausnahme kleiner Reständerungen). Die volle Wirksamkeit der Behandlung wird auch in Fällen angezeigt, in denen der Schweregrad der klinischen Marker für Autoimmunhepatitis signifikant verringert ist und sich die Laborparameter in den ersten Monaten der Therapie um mindestens 50% verbessern (und in den nächsten 6 Monaten das normale Niveau nicht mehr als zweimal überschreiten)..
  • Teilreaktion - Es gibt eine Verbesserung der klinischen Symptome und innerhalb der ersten 2 Monate eine Verbesserung der Laborparameter um 50%. In der Folge bleibt die positive Dynamik bestehen, eine vollständige oder fast vollständige Normalisierung der Laborparameter während des Jahres findet jedoch nicht statt..
  • Mangel an therapeutischer Wirkung (Ineffizienz der Behandlung) - Die Laborparameter werden in den ersten 4 Wochen der Behandlung um weniger als 50% verbessert, und ihre weitere Abnahme (unabhängig von der klinischen oder histologischen Verbesserung) tritt nicht auf.
  • Ein ungünstiges Therapieergebnis ist durch eine weitere Verschlechterung im Krankheitsverlauf gekennzeichnet (obwohl sich in einigen Fällen die Laborparameter verbessern)..

Ein Rückfall der Krankheit ist angezeigt, wenn nach Erreichen eines vollständigen Ansprechens die klinischen Symptome wieder auftreten und sich die Laborparameter verschlechtern..

Normalerweise zeigt die Therapie eine gute Wirkung, aber bei 10-15% der Patienten führt sie nicht zu einer Besserung, obwohl sie gut vertragen wird. Die Gründe für die Unwirksamkeit der Therapie können dienen [6]:

  • mangelnde Reaktion auf das Medikament;
  • mangelnde Compliance und Einhaltung der Therapie;
  • Unverträglichkeit gegenüber Drogen;
  • das Vorhandensein von Kreuzsyndromen;
  • hepatozelluläres Karzinom.

Andere Immunsuppressiva werden ebenfalls als alternative Medikamente zur Behandlung von Autoimmunhepatitis eingesetzt: Budesonid, Cyclosporin, Cyclophosphamid, Mycophenolatmofetil, Tacrolimus, Methotrexat [1, 2, 6, 11].

Klinischer Fall

Ein achtjähriges Mädchen wurde auf Hautausschläge (erythematöse und knotige Elemente ohne Ausfluss an den unteren Extremitäten) untersucht, die sie 5-6 Monate lang störten. Zwei Monate lang habe ich lokale Mittel gegen Ekzeme angewendet, es gab keine Besserung. Später gab es Beschwerden in der Magengegend, Schwäche, periodisch Übelkeit und Erbrechen.

Hautausschläge waren an den Beinen lokalisiert. Eine histologische Untersuchung der Hautbiopsie ergab eine Infiltration von subkutanem Fett mit Lymphozyten ohne Anzeichen einer Vaskulitis. Diese Phänomene wurden als Erythema nodosum angesehen. Bei der Untersuchung wurde eine nicht exprimierte Hepatosplenomegalie festgestellt, ansonsten war der somatische Status ohne ausgeprägte Merkmale, der Zustand war stabil.

Nach den Ergebnissen von Labortests:

  • KLA: weiße Blutkörperchen - 4,5 × 109 / l; Neutrophile 39%, Lymphozyten 55%; Anzeichen einer hypochromen mikrozytischen Anämie (Hämoglobin 103 g / l); Blutplättchen - 174.000 / μl, ESR - 24 mm / h;
  • Blutchemie: Kreatinin - 0,9 mg / dl (normal 0,3-0,7 mg / dl); Gesamtbilirubin - 1,6 mg / dl (normal 0,2–1,2 mg / dl), direktes Bilirubin - 0,4 mg / dl (normal 0,05–0,2 mg / dl); AST - 348 U / L (Norm - bis zu 40 U / L), ALT - 555 U / l (Norm - bis zu 40 U / L); alkalische Phosphatase - 395 U / l (normal - bis zu 664 U / l), Lactatdehydrogenase - 612 U / l (normal - bis zu 576 U / l).

Indikatoren des Hämostase-Systems (Prothrombinzeit, international normalisiertes Verhältnis), der Gehalt an Gesamtprotein, Serumalbumin, Gammaglobulin, der Gehalt an Ferritin, Ceruloplasmin, Alpha-Antitrypsin, Gamma-Glutamyl-Transpeptidase liegen innerhalb der Referenzwerte.

Es wurden kein Serum-HBs-Antigen, Antikörper gegen HBs, HBc, Antikörper gegen Hepatitis A- und C-Viren nachgewiesen. Auch Tests auf Cytomegalievirus, Epstein-Barr-Virus, Toxoplasma und Brucella waren negativ. Der ASL-O-Titer liegt innerhalb normaler Grenzen. Daten für Diabetes mellitus, Thyreoiditis, Morbus Basedow, proliferative Glomerulonephritis - nicht nachgewiesen.

Ultraschall der Bauchorgane zeigte eine vergrößerte Leber mit einer veränderten Echostruktur ohne Anzeichen von portaler Hypertonie und Aszites. Die ophthalmologische Untersuchung ergab kein Vorhandensein des Kaiser-Fleischer-Rings.

Der Antikörpertiter Anti-SMA - 1: 160, ANA, AMA, Anti-LKM-1-Antikörper wurden nicht nachgewiesen. Der Patient ist positiv für die Haplotypen HLA DR3, HLA DR4.

Eine histologische Untersuchung der Leberbiopsie ergab Fibrose, lymphatische Infiltration, Bildung von Hepatozyten-Rosetten und andere Anzeichen einer chronischen Autoimmunhepatitis.

Bei dem Patienten wurde eine Autoimmun-Typ-1-Hepatitis im Zusammenhang mit Erythema nodosum diagnostiziert. Die Therapie mit Prednison und Azathioprin wurde begonnen. Die Punktzahl auf der IAIHG-Skala betrug 19 Punkte vor der Behandlung, was als „zuverlässige AIG“ gekennzeichnet ist..

Nach 4-wöchiger Behandlung wurde eine Linderung der allgemeinen klinischen Symptome und eine Normalisierung der Laborparameter festgestellt. Nach 3-monatiger Therapie bildeten sich die Hautausschläge vollständig zurück. 6 Monate nach Therapieende war der Zustand des Patienten zufriedenstellend, Laborparameter - innerhalb der Referenzwerte.

Adaptiert von Kavehmanesh Z. et al. Pädiatrische Autoimmunhepatitis bei einem Patienten mit Erythema Nodosum: Ein Fallbericht. Hepatitis monatlich, 2012. V. 12. - N. 1. - S. 42–45.

Somit ist AIH eine relativ seltene und relativ gut behandelbare Krankheit. Vor dem Hintergrund der Einführung moderner immunsuppressiver Therapieprotokolle erreicht die 10-Jahres-Überlebensrate von Patienten 90%. Die Prognose ist bei Patienten mit Autoimmunhepatitis Typ 2 weniger günstig, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen, bei denen die AIH viel schneller fortschreitet und die Wirksamkeit der Therapie im Allgemeinen geringer ist. Denken Sie an das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln (4–7% innerhalb von 5 Jahren nach Diagnose einer Leberzirrhose)..

  1. Virushepatitis und cholestatische Erkrankungen / Eugene R. Schiff, Michael F. Sorrel, Willis S. Maddrey; pro. aus dem Englischen V. Yu. Khalatova; unter der Redaktion von V. T. Ivashkina, E. A. Klimova, I. G. Nikitina, E. N. Shirokova. - M.: GEOTAR-Media, 2010.
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